在自然發(fā)育過程中，受精卵發(fā)育成外胚層，外胚層形成機體。胚胎外內(nèi)臟內(nèi)胚層(VE)，形成卵黃囊;以及胚胎外外胚層(ExE)，這有助于胎盤的形成。與這三種譜系相對應的干細胞提供了從多種成分中再生哺乳動物有機體的可能性，而不是從單一的全能受精卵中。

ES細胞來源于外胚層，在聚集時表現(xiàn)出形成胚胎樣結(jié)構(gòu)的顯著能力，當嵌入Matrigel時，可以誘導形成具有軀體、神經(jīng)管和腸的樹干狀結(jié)構(gòu)。雖然神經(jīng)發(fā)育可以通過抑制Wnt活性的初始爆發(fā)來促進，但它們不能準確地復制原腸形成運動，也不能代表自然胚胎的完整解剖結(jié)構(gòu)。其他由異位形態(tài)發(fā)生信號中心聚集的ES細胞生成的模型胚狀體只能發(fā)育后腦、神經(jīng)管、心臟組織和腸管。因此，這些模型不能概括神經(jīng)形成的整個發(fā)育過程。

起源于胚外組織的信號對于外胚層的形成和驅(qū)動前后軸的建立至關(guān)重要。在這一要求的指導下，我們通過聚集ES細胞與源自ExE前體的TS細胞和源自VE前體的XEN細胞來組裝胚狀體。將XEN細胞替換為瞬時表達VE主調(diào)控因子GATA4的ES細胞(iXEN細胞)可以提高ETiX胚體的效率和發(fā)育潛力。ETiX胚狀體指ding了一個前組織者，即前內(nèi)臟內(nèi)胚層(AVE)，它遷移到原始條帶的位置，以啟動對后續(xù)發(fā)育至關(guān)重要的原腸形成運動。

2022年8月，發(fā)表在《Nature》上，標題為：“Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis"的文章，將之前的方法(ETiX胚狀體完成原腸胚形成的形態(tài)事件)與著床后小鼠胚胎培養(yǎng)的方法結(jié)合起來，表明ETiX胚狀體可以在受精8.5天后發(fā)育到與自然胚胎相當?shù)纳窠?jīng)形成階段。

具體來說，它們建立了所有的大腦區(qū)域，一個神經(jīng)管，一個跳動的心臟和一個腸管。神經(jīng)管兩側(cè)是發(fā)育中的體細胞，尾部形成原始生殖細胞(PGCs)。這個完整的胚胎模型在形成血島的胚外卵黃囊內(nèi)發(fā)育。因此，原腸胚和神經(jīng)胚狀體提供了一個強大的，生理相關(guān)的著床后胚胎發(fā)生模型。

該胚胎模型顯示出具有明確前腦和中腦區(qū)域的頭褶，并發(fā)育出跳動的心臟狀結(jié)構(gòu)，由神經(jīng)管和軀體組成的軀干，含有神經(jīng)中胚層祖細胞的尾芽，腸管和原始生殖細胞。這個完整的胚胎模型在啟動血島發(fā)育的胚外卵黃囊內(nèi)發(fā)育。值得注意的是，研究人員證明了由pax6敲除ES細胞與野生型TS細胞和iXEN細胞聚合而成的神經(jīng)化胚胎模型再現(xiàn)了在自然的、普遍存在的pax6敲除胚胎中發(fā)生的神經(jīng)管腹側(cè)區(qū)域擴張。因此，這些完整的胚狀體是解剖不同細胞系和基因在發(fā)育中的作用的強大體外模型。

研究結(jié)果證明了ES細胞和兩種類型的胚胎外干細胞的自組織能力，可以通過原腸胚發(fā)育到神經(jīng)發(fā)育和早期器官發(fā)生重建哺乳動物的發(fā)育。

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